摘要
2019 年9 月20 日，全球首个非注射型胰高血糖素样肽-1 受体激动剂( GLP-1 ＲA) 索马鲁肽片( 商品名: Ｒybelsus) 由美国FDA 批准上市，索马鲁肽片剂是全球首个非注射型胰高血糖素样肽-1 受体激动剂，用于结合饮食控制和运动，以改善2 型糖尿病成人患者的血糖控制。索马鲁肽片的上市弥补了GLP-1ＲA 类药物需要注射给药的不足，为患者提供了便利，同时也为多肽类药物口服制剂的开发提供思路和方向。本文对索马鲁肽片的药理作用、药动学和临床研究等进行介绍。
2019 年9 月20 日，全球首个非注射型胰高血糖素样肽-1 受体激动剂( glucagon-like peptide-1 receptoragonist，GLP-1 ＲA) 索马鲁肽片( 商品名: Ｒybelsus)由美国FDA 批准上市，该药由诺和诺德公司生产，用于结合饮食控制和运动，以改善2 型糖尿病成人患者的血糖控制。
GLP-1 ＲA 为新一代降血糖药物，以葡萄糖浓度依赖性机制促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素的分泌，其优点在于能够有效控制血糖的同时，还能明显降低低血糖发生风险并带来体重减轻、心血管事件风险降低的获益，而此类药物需皮下注射的给药方式成为限制其广泛应用的主要原因之一。
索马鲁肽片的上市弥补了该类药物需要长期注射给药的不足，为患者提供了便利，同时也为多肽类药物口服制剂的开发提供思路和方向。本文对索马鲁肽片的化学结构及药理作用、药动学和临床研究等进行介绍。
1.化学结构及药理作用
索马鲁肽是一种肽类药物，由31 个氨基酸组成，结构类似于天然胰高血糖素样肽-1( GLP-1) ，但具有3 个结构修饰。第8 位的丙氨酸被α-氨基异丁酸取代，这使药物对二肽基肽酶4( DPP-4) 的降解更具抵抗力; 在26 位的赖氨酸上增加了十八碳链烷基二酸，增加了与白蛋白的结合力，延长了血浆半衰期并降低了药物的肾脏清除率; 34 位赖氨酸被精氨酸取代，可以通过限制分子中剩余赖氨酸的酰化来增强药物的稳定性［1］。
由于肽类药物具有分子量大且亲水等特性，特别是分子量大于1 000 Da 的大分子，胃肠黏膜的穿透性差，且易受到胃肠道pH 的影响和酶促降解，导致其口服制剂的生物利用度极低［2］。而索马鲁肽与小分子吸收增强剂8-( 2-羟基苯甲酰胺基) 辛酸钠( SNAC) 的结合，解决了肽类药物口服给药的主要问题，达到了防止酶促降解并促进吸收的目的［3］。SNAC 能够在胃内片剂腐蚀部位的附近形成相对高的pH 环境，从而减少胃蛋白酶的降解作用［3］。疏水性分子SNAC 的包围增加了索马鲁肽片的亲脂性，促进了药物在胃黏膜的吸收。而当索马鲁肽和SNAC 吸收进入血液后，这2 个分子很容易解离，从而使索马鲁肽片可以与索马鲁肽皮下注射剂产生相同的人体作用方式［3］。
2.药动学
2.1 吸收
与大多数口服药物主要在肠道中被吸收不同，口服索马鲁肽在胃中被完全吸收。而索马鲁肽的吸收程度取决于与之共配的SNAC 的量，药动学研究表明，SNAC 300 mg 产生最高的索马鲁肽血浆浓度［3］。动物研究中发现，在胃中距离吸收部位越远，索马鲁肽和SNAC 的浓度越低，在距片剂3 cm 处仅检测到每种浓度的一半，而在6 cm 处检测到的浓度可忽略不计，此结果也验证了SNAC 的局部缓冲作用，另外，也证实了索马鲁肽片剂在胃中被完全侵蚀和吸收［4］。
与皮下注射剂相比，口服索马鲁肽的生物利用度较低，此外，口服索马鲁肽也可能存在个体间的吸收差异［3］。口服索马鲁肽通过给予较高的剂量弥补了这些问题，同样可以达到与皮下注射剂相同的临床效果［6］。
SNAC 保护索马鲁肽不受pH 依赖的降解，但是食物的消耗也会导致胃pH 值增加，所以Buckley等［4］研究了食物对全身性索马鲁肽暴露的影响。研究比较了餐后30 min 给药的进食组，餐前4 h 空腹给药的空腹组和餐前30 min 空腹给药的参考组中的口服索马鲁肽吸收，在第10 次给药后，进食组的全身索马鲁肽暴露水平显著降低，空腹组和参考组均达到治疗浓度［4］。研究结果提示，患者应空腹给药，并在给药后至少30 min 避免进食以达到最佳效果［4］。
群体药动学( PK) 估计索马鲁肽在人体内的暴露与剂量成正比［5］。在2 型糖尿病患者中，每天po7 mg 和14 mg 索马鲁肽后，群体PK 估计的平均稳态浓度分别为6． 7 和14． 6 nmol·L － 1［5］。索马鲁肽口服给药后1 h 达到最大浓度，服用4 ～ 5 周后即可达到稳态［5］。索马鲁肽口服给药后，群体PK 估计的绝对生物利用度为0． 4% ～ 1%［5］。
2.2 分布［5］
在健康受试者中口服索马鲁肽后的平均表观分布容积为8 L，并与血浆白蛋白广泛结合( ＞ 99%) 。
2.3 消除［5］
在健康受试者中口服索马鲁肽后的清除速率约为0． 04 L·h － 1，消除半衰期约为1 周，末次给药后在体内驻留时间约为5 周。
2.4 代谢与排泄
索马鲁肽主要通过DPP-4、中性内肽酶的肽链骨架蛋白水解作用及脂肪酸侧链骨架的β-氧化作用代谢，相关代谢产物主要从尿液和粪便中排出，表明肝肾功能可能对药物代谢有潜在的影响［7 － 8］。而相关药动学研究表明，肝肾功能损害对索马鲁肽片的药动学无明显影响，肝肾功能不全的受试者不需调整药物剂量［6，9］。
2.5 药物相互作用
由于口服索马鲁肽的吸收取决于SNAC 的局部缓冲作用，可能会影响同时服用的口服药物的吸收。已有研究对奥美拉唑、赖诺普利、华法林、二甲双胍、地高辛、联合口服避孕药炔雌醇/左炔诺孕酮、瑞舒伐他汀和呋塞米与索马鲁肽片的药物相互作用进行了评估，发现这些药物均对口服索马鲁肽的药物浓度未产生显著影响［10 － 13］。
3.临床研究
3.1 与安慰剂的对照研究［14］
PIONEEＲ 1 是一项为期26 周的国际多中心临床试验，比较了口服索马鲁肽与安慰剂单一疗法在饮食和运动控制的2 型糖尿病患者中的有效性和安全性。试验对象为703 例通过饮食和运动控制不佳的2 型糖尿病患者，按1∶ 1∶ 1∶ 1 的比例随机分配至口服索马鲁肽3，7，14 mg 和安慰剂组。口服索马鲁肽3，7和14 mg 组与基线相比26 周时的糖化血红蛋白( HbA1c) 分别降低0． 7%，1 ． 2% 和1． 4%，均明显优于安慰剂组。比较从基线到第26 周的体重变化疗效指标，与安慰剂组相比，口服索马鲁肽7 和14 mg 组的体重降低具有统计学意义，平均降低1． 0 和2． 6 kg。此外，统计HbA1c 达到＜ 7%，且无低血糖发作和体重增加的三重复合终点的患者比例，所有口服索马鲁肽剂量组均高于安慰剂组，并具有统计学意义。与安慰剂组相比，所有口服索马鲁肽剂量组达到HbA1c 降低≥1%且体重减轻≥3%复合终点的患者比例也更高。
3.2 与DPP-4 抑制剂的对照研究［15 － 16］
PIONEEＲ3 临床试验共入选1 864 例单用二甲双胍或磺脲类药物无法控制的2 型糖尿病患者，进行了为期78 周的国际多中心临床试验，比较了口服索马鲁肽3，7和14 mg 与西格列汀100 mg 的有效性和安全性。研究结果显示，第26 周与基线相比，口服索马鲁肽3，7和14 mg 剂量组的平均HbA1c 分别降低为0． 6%，1． 0%和1． 3%，西格列汀组降低0． 8%，7 和14 mg 剂量组HbA1c 的降低优于西格列汀组，具有统计学意义。从基线到第26 周的体重变化疗效指标统计显示，口服索马鲁肽3，7 和14 mg 剂量组的体重下降分别为1． 2，2． 2 和3． 1 kg，西格列汀组下降0． 6 kg。在第78 周，口服索马鲁肽7 和14 mg 组HbA1c 较基线值的降低比西格列汀组更为显著，而3 个剂量组在体重减轻方面均明显优于西格列汀组。另外，研究统计显示，分别在第26 周、52 周、78周时，HbA1c 达到＜ 7% 的患者比例，口服索马鲁肽7 和14 mg 组均高于西格列汀治疗组，同样7 和14 mg 组在其他终点的统计结果上也具有明显优势( 包括体重减轻≥5%; HbA1c ＜ 7． 0%，无低血糖和体重增加; HbA1c 减少≥1%且体重减轻≥3%) 。
而PIONEEＲ 7 这项为期52 周的国际多中心临床试验再次评价了口服索马鲁肽与西格列汀100 mg的有效性和安全性。与PIONEEＲ 3 不同的是，PIONEEＲ7 采用了一种灵活调整剂量的给药方案，根据患者的HbA1c 和胃肠道耐受性调整口服索马鲁肽的给药剂量。结果显示，与西格列汀组相比，口服索马鲁肽的患者在52 周时HbA1c 降低和体重减轻更为明显，且差异具有统计学意义。另外，口服索马鲁肽组中达到了HbA1c ＜ 7% 的主要终点的患者比例明显高于西格列汀组。在试验结束时，口服索马鲁肽组中有9%的患者正在接受3 mg 的剂量， 30%的患者正在接受7 mg 的剂量， 59%的患者正在接受14 mg 的剂量。研究结果提示，口服索马鲁肽基于疗效和耐受性的灵活剂量调整方案能够比西格列汀提供更好的血糖控制和体重减轻疗效，且具有良好的安全性与耐受性。
3.3 与SGLT-2 抑制剂的对照研究［17］
PIONEEＲ2 在822 例二甲双胍无法控制的2 型糖尿病患者中，比较了口服索马鲁肽14 mg 和钠-葡萄糖协同转运蛋白2( SGLT-2) 抑制剂恩格列净25 mg 的有效性和安全性。比较从基线到第26 周的HbA1c 变化，口服索马鲁肽和恩格列净分别降低1． 4%和0． 9%，第52 周分别降低1． 3% 和0． 8%。在体重变化方面，第26 周口服索马鲁肽和恩格列净的体重减轻结果无明显差异，但是口服索马鲁肽在52 周时平均体重减轻4． 7 kg，明显优于恩格列净3． 8 kg。结果表明，在二甲双胍无法控制的2 型糖尿病患者中，口服索马鲁肽在降低HbA1c 方面优于恩格列净，但在体重降低方面，第26 周时与恩格列净无明显差异，而在第52 周时，体重降低明显优于恩格列净，且具有良好的耐受性。
3.4 与其他GLP-1 ＲA 的对照研究［18］
PIONEEＲ4 是一项为期52 周的国际多中心临床试验，共入组711 例接受二甲双胍单药治疗或联合SGLT-2 抑制剂治疗的控制不佳的2 型糖尿病患者，对索马鲁肽口服制剂14 mg、利拉鲁肽注射液1． 8 mg 及安慰剂的有效性和安全性进行评价。口服索马鲁肽、利拉鲁肽和安慰剂组在第26 周的HbA1c 较基线分别下降1． 2%，1 ． 1%和0． 2%; 而在第52 周时，口服索马鲁肽组的HbA1c 较基线的下降程度优于利拉鲁肽组，分别下降1． 2% 和0． 9%。第26 周相较基线时的体重变化，口服索马鲁肽组的减重更显著，优于利拉鲁肽组和安慰剂组，各组分别减轻了4． 4，3． 1 和0． 5 kg。口服索马鲁肽组不良事件发生率为80%，利拉鲁肽组为74%，均高于安慰剂组67%。研究结果提示，口服索马鲁肽降低HbA1c 的疗效不亚于利拉鲁肽注射剂，且优于安慰剂，而在体重减轻方面则优于利拉鲁肽和安慰剂，其安全性和耐受性与利拉鲁肽注射液相似。
3.5 联合胰岛素治疗的研究［19］
PIONEEＲ 8 比较了口服索马鲁肽与安慰剂联合胰岛素± 二甲双胍对2 型糖尿病患者的疗效、安全性和耐受性。试验共入组731 例胰岛素单药治疗或联合二甲双胍治疗控制不佳的2 型糖尿病患者，被随机分配到3，7， 14 mg的口服索马鲁肽组或安慰剂组。与安慰剂组相比，口服索马鲁肽组在第26 周和52 周时均具有更显著的剂量依赖性HbA1c 降低和体重减轻的疗效。口服索马鲁肽最常见的不良事件是恶心，发生率为11． 4% ～ 23． 2% ( 安慰剂组为7． 1%) ，多数为轻度至中度。结果表明，在胰岛素单药或联合二甲双胍治疗的2 型糖尿病患者中，口服索马鲁肽在降低HbA1c 和体重方面均优于安慰剂，其安全性与其他GLP-1 ＲA 一致。
3.6 心血管事件研究［20］
在PIONEEＲ 6 这项事件驱动、随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，对口服索马鲁肽的心血管安全性数据进行了研究。该试验共入选3 183 例心血管高风险的患者( 年龄≥50岁且患有心血管疾病或慢性肾脏疾病，或年龄≥60岁且具有心血管危险因素) ，平均年龄66 岁，按1∶ 1的比例被随机分配到口服索马鲁肽14 mg 组或安慰剂组。研究结果显示，口服索马鲁肽首次严重心血管不良事件( 包括因心血管原因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中) 的发生率为3． 8%，安慰剂组为4． 8%。其中，因心血管原因死亡的比例，口服索马鲁肽组为0． 9%，安慰剂组为1． 9%; 发生非致命性心肌梗死的比例，口服索马鲁肽组为2． 3%，安慰剂组为1． 9%; 发生非致命性卒中的比例，口服索马鲁肽组为0． 8%，安慰剂组为1． 0%; 全因死亡率，口服索马鲁肽组为1． 4%，安慰剂组为2． 8%。结果显示，口服索马鲁肽与安慰剂相比，能够显著降低2型糖尿病患者的心血管死亡率和全因死亡率，同时也证明在心血管安全性方面，口服索马鲁肽与安慰剂相比具有非劣效性。
3.7 与肾功能关系的研究［21］
2 型糖尿病患者常伴随肾功能不全，限制了其治疗药物的选择，PIONEEＲ5 试验以安慰剂为对照，研究了口服索马鲁肽在2 型糖尿病伴随中度肾功能不全患者中的疗效和安全性。试验共入组324 例伴有中度肾功能不全［肾小球滤过率( GFＲ) 为30 ～59 mL·min － 1 /1． 73 m－ 2］的2 型糖尿病患者，并且已接受稳定剂量的二甲双胍或磺脲类药物或两者并用，或者接受基础胰岛素单药治疗或联合二甲双胍，或过去90 d 内未服用二甲双胍，将这些受试者按1∶ 1的比例随机分配至口服索马鲁肽14 mg 组或安慰剂组。与安慰剂组相比，口服索马鲁肽从基线到第26 周的HbA1c 降低和体重减少的疗效更显著，并且，在26 周时达到HbA1c＜ 7%且无低血糖或体重增加复合终点的患者比例为56%，明显高于安慰剂组的16%。评估肾脏疾病进展和血压变化的结果显示，各组之间均未观察到基于GFＲ 的肾功能的显著变化，然而，口服索马鲁肽组第26 周的尿白蛋白肌酐比( UACＲ) 较基线值降低，而安慰剂组升高，同时，口服索马鲁肽组第26周的收缩压和舒张压较基线分别降低7 和2 mmHg，而安慰剂组的收缩压没有变化，舒张压增加了1 mmHg。研究结果提示，口服索马鲁肽对2 型糖尿病伴随中度肾功能不全的患者有效，可以为该类患者提供新的治疗选择，其安全性( 包括肾脏安全性)与其他GLP-1 ＲA 一致。
4.安全性
PIONEEＲ 试验发现口服索马鲁肽组的不良事件中胃肠道不良反应的发生率最高，其中，短暂的轻度或中度恶心( 发生率为5% ～ 21%) 为口服索马鲁肽最常见的不良事件，与之相比，西格列汀组恶心的发生率为2% ～ 7%，利拉鲁肽组为18%，恩格列净组为2． 4%，安慰剂组为4% ～ 6%［14 － 18］。在Ⅱ期临床研究中，低剂量组的恶心不良事件的发生率较低，而且，剂量递增的类型( 标准、缓慢或快速) 与不良事件发生的频率或严重性无关。索马鲁肽组较少发生低血糖不良事件，发生率与安慰剂组相似［22］。比较因不良事件而提前停药的患者比例，索马鲁肽组为6% ～ 12%，西格列汀组为3% ～ 5%，利拉鲁肽组为9%，恩格列净组为4%，安慰剂组为4%［14 － 18］。为了减少胃肠道不良反应，口服索马鲁肽的剂量递增间隔为4 周或更长时间。同样，PIONEEＲ 7 也尝试研究一种灵活的给药方案以减少不良反应，但是口服索马鲁肽组胃肠道反应相关的停药率为6%，与PIONEEＲ 3 中6． 9%的发生率相当［15 － 16］。
另外，在Ⅱ期临床试验中，接受口服和皮下注射索马鲁肽的受试者中发生了3 例胰腺炎，口服索马鲁肽组的脂肪酶水平显著增加( 从2． 5 mg 的9% 增至40 mg 的55%) ，皮下注射索马鲁肽组为36%，而安慰剂组降低了1%。口服索马鲁肽组的平均淀粉酶水平也有所增加( 从2． 5 mg 的7% 增加到40 mg的25%) ，皮下注射索马鲁肽组为22%，安慰剂组为5%［22］。
通过已有的研究结果发现，口服索马鲁肽具有与其他GLP-1 ＲA 相似的安全性和耐受性。
5.结 语
口服索马鲁肽经过了10 项PIONEEＲ 临床试验，研究涉及9 543 例不同病理、生理状态下的2 型糖尿病成人患者，PIONEEＲ 的一系列临床试验分别证实了口服索马鲁肽在降低HbA1c、减轻体重方面具有显著优势，并具有较好的安全性和耐受性。初步研究表明，口服索马鲁肽对于2 型糖尿病成人患者是一种有效、安全且实用的治疗选择，而该药物针对儿童患者的有效性和安全性研究也将在上市后研究中进行。口服索马鲁肽的获批上市，实现了GLP-1ＲA 的口服给药，解决了GLP-1 ＲA 需要皮下注射带来的不便，具有里程碑式的意义。
参考文献
详见 中国新药杂志 2020 年 第29 卷 第22 期
来源：凡默谷
