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摘要

糖尿病(diabetes mellitus) 的发病人数持续增加，高达40% 的糖尿病患者可出现肾脏损伤，即糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)。二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase，DPP)4 抑制剂作为一种新型降糖药物，不仅可有效控制血糖，还能延缓DN 的发生、发展。本文通过分析DPP4 抑制剂在DN 患者中的应用，从控制血糖、改善肾脏损伤和保护心血管几个方面进行阐述，为探讨DPP4 抑制剂的作用和延缓DN 的发生、发展提供新的思路。

糖尿病(diabetes mellitus，DM) 已经成为全球性公共卫生问题，2015 年的全球糖尿病患者数达到4.15 亿，预计2040 年患者数将达到6.42 亿，其中大部分患者是2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)[1]。糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病，发病机制与遗传因素和免疫功能紊乱等因素有关。1 型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)患者出现胰岛素分泌功能受损；T2DM 则表现机体对胰岛素不敏感，存在胰岛素抵抗。

高达40% 的DM 患者可出现肾脏损伤，即糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)，DN 是导致终末期肾脏病(endstage renal disease) 的首要病因，也是DM 患者死亡的主要原因[2]。目前临床主要治疗措施包括控制血糖、调脂、降压及抗肾素- 血管紧张素系统等，但均无法有效阻止DN 的进展，且缺乏早期、有效的治疗措施是制约有效干预DN 的关键因素。二肽基肽酶(dipeptidyl peptidase，DPP)4 抑制剂是一种作用机制独特的新型降糖药物，本文主要对其进行介绍，为DM 的临床治疗提供另一种选择。

1.DPP4 抑制剂的作用机制

DPP4 又称为CD26，最早于1966 年在大鼠肝脏匀浆和肾组织切片中被发现[3]，随后学者发现T 淋巴细胞表面抗原CD26 就是一种膜蛋白结合的DPP4[4]。DPP4 有两种结构形式：与膜蛋白结合结构以及可溶性结构。DPP4 酶通过肽酶活性与细胞外基质成分的结合及相互作用而发挥作用[5]。DPP4 酶在肾小球、近端肾小管以及刷状缘上均有表达。动物试验显示，DM 模型大鼠肾脏的DPP4 酶活性和表达均明显升高，其中肾小管上皮细胞DPP4 表达增加尤为显著[6]。Zhang 等[7] 研究发现，链脲佐菌素诱导的T1DM 模型小鼠DPP4 酶活性和蛋白表达明显增高。此外，其他研究亦显示，伴微量白蛋白尿的T2DM 患者肾脏DPP4 酶活性明显增高[8]，进一步提示DPP4 酶可能参与DN 的发生、发展。

自2006 年西他列汀(sitagliptin) 作为首个DPP4抑制剂被批准上市以来，DPP4 抑制剂( 列汀类药物) 现已成为被广泛应用的新型降糖药物之一[9]。DPP4 抑制剂通过抑制DPP4 酶活性，从而延长肠降血糖素激素的作用。DPP4 酶的作用底物包括胰高血糖素样肽(glucagonlike peptide，GLP)-1 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropicpolypeptide，GIP)[10]。DPP4 抑制剂主要通过保护GLP-1、GIP 不被DPP4 酶灭活，直接刺激胰腺β 细胞再生，改善糖耐量减退，并增加胰岛素敏感性，促进胰岛素分泌，从而有效控制T2DM 患者血糖。但越来越多的研究显示，DPP4 抑制剂除控制血糖外，还具有其他的机体保护作用。动物试验显示，DPP4抑制剂可通过减少GLP-1 和GLP-2 的降解发挥心血管保护作用[11]。Katagiri 等[12] 研究发现，DPP4 抑制剂可通过抗凋亡作用对急性肾损伤(acute kidneyinjury) 小鼠起到一定的肾脏保护作用。

亦有研究显示，西他列汀和利格列汀(linagliptin) 可以改善高血压(hypertension) 患者和高血压动物模型的血压水平，其中利格列汀对舒张压的降低效果最佳[13]。DPP4 酶的底物并非特定局限于GLP 和GIP，基质细胞衍生因子(stromal cell-derived factor，SDF)-1α 是逐渐被大家所关注的DPP4酶底物之一。Lovshin 等[14]研究发现，DPP4 抑制剂通过提高肾脏SDF-1α 水平从而改善DM 患者的肾小管功能。DM 动物模型亦显示，提高SDF-1α 水平可明显改善模型动物肾脏血管重塑和肾脏病理损伤[15]。这些研究提示DPP4 酶是一类作用复杂且底物广泛的蛋白酶，推测DPP4 抑制剂在临床应用中作用广泛。

2.DPP4 抑制剂的血糖控制作用

DPP4 抑制剂通过升高体内循环水平的肠道促胰岛素激素，抑制GLP-1 和GLP-2 降解，以及保护葡萄糖依赖的GIP 完整性，促进胰腺β 细胞分泌胰岛素，从而维持血糖稳态，改善T2DM 患者血糖水平[8]。在机体正常的进食过程中，肠道因子促进营养诱导的胰岛素反应性释放，肠道促胰岛素分泌量占餐后胰岛素分泌总量的50%，而T2DM 患者的这一机体反射很大程度上被抑制[16]。GLP-1 由回肠远端和结肠的L 细胞分泌，是肠道促胰岛素激素的主要来源，可促进胰岛素的生物合成，另外GLP-1 竞争性抑制胰高血糖素分泌，并对胃排空无明显作用；GIP 是由十二指肠和空肠的K 细胞受到食物和脂质刺激时所分泌，具有减少胃酸分泌、促进脂肪生成和参与胰岛β 细胞生成的作用[17]。

在T2DM 和DN患者中，过多的DPP4 酶游离于血液循环，并与内皮细胞连接，可以快速剪切失活GLP-1 和GIP。研究显示，与安慰剂相比，DPP4 抑制剂可以明显提高餐后血液内GLP-1 水平；与胰高血糖素样肽-1 受体(glucagonlike peptide 1 receptor，GLP-1R) 激动剂相比，DPP4 抑制剂无法发挥延长胃排空时间和提高饱腹感等胰腺外作用，但是在有效控制血糖的同时可以减轻患者恶心、呕吐等不良反应[18]。

DPP4 抑制剂目前是T2DM 患者的一线用药，T2DM 是一种复杂的内分泌代谢性疾病，有不同程度上的胰岛素抵抗，胰岛α 和β 细胞功能障碍，以及其他内分泌紊乱表现。高血糖毒性作用以及胰岛素抵抗也是心血管和肾脏疾病的诱因。

高血糖引起的氧化应激，导致炎症反应和内皮功能障碍，进而诱发微血管并发症和大血管病变，是导致T2DM 患者死亡的重要因素，DPP4 抑制剂的应用可有效降低心、肾疾病的发生风险[8]。有研究显示，DPP4 抑制剂在亚洲T2DM 患者中的降糖效果明显优于其他种族( 组间糖化血红蛋白差异为0.26%，95% 可信区间：-0.36 ～ -0.17，P ＜ 0.001)，这可能是受到遗传因素影响，例如TCF7L2 基因变异等[19]。DPP4抑制剂介导的降糖作用并不局限于肠道促胰岛素激素的释放，GLP-1 通过与其受体GLP-1R 结合亦能发挥血糖控制作用。

动物试验显示，在DN 敏感的KK/Ta-Akita 小鼠中，GLP-1R 只在肾小球和血管壁表达，并可改善肾糖阈，但GLP-1R 在肾小管内并无表达[20]。另有研究显示，DN 患者肾小球及近端肾小管中均有GLP-1R 的表达，肾小管区域存在GLP-1R 与主要位于近端肾小管细胞膜上的水通道蛋白共定位[21]，提示GLP-1R 在肾小管上存在表达，但肾小管中的GLP-1R 是否参与血糖控制仍需要进一步研究明确。对DM 患者而言，DPP4 抑制剂单独使用时可有效降低体质量，延缓DN 发生、发展，且没有明显的低血糖风险；但当DPP4 抑制剂联用胰岛素或者磺酰脲类药物时，须注意低血糖的发生。

3.DPP4 抑制剂的肾脏保护作用

多项研究显示，不同DPP4 抑制剂对DN 患者早期肾脏损伤和蛋白尿都有明显改善作用。Groop 等[22]研究发现，在联合应用肾素- 血管紧张素- 醛固酮系统(renin angiotensin system，RAS) 抑制剂基础上，利格列汀可明显改善T2DM 患者的微量蛋白尿，且不影响糖化血红蛋白和收缩压。Kawasaki 等[23] 发现西他列汀治疗可有效改善T2DM 患者肾小球滤过率，降低C 反应蛋白水平，以及缓解炎症反应。同样，有研究显示，T2DM 患者应用阿格列汀(alogliptin)3个月后，其蛋白尿、血糖和糖化血红蛋白水平均得到改善[24]。

一项随访2.1 年的长期研究显示，与安慰剂组患者相比，接受西他列汀治疗的T2DM 患者蛋白尿和肾小球滤过率均有获得明显改善[25]。此外，一项交叉研究显示，接受西他列汀和阿格列汀交替治疗后，T2DM 患者蛋白尿、尿液中环磷酸腺苷水平和血浆SDF-1α 水平均有明显改善[26]。另有以伴蛋白尿T2DM 患者为研究对象的真实世界研究显示，西他列汀和磺胺脲类药物在与二甲双胍(metformin)联用时均可有效改善患者蛋白尿，但西他列汀相较磺胺脲类药物具有更好的肾脏保护作用[27]。上述研究均提示DPP4 抑制剂对T2DM 患者具有肾脏保护作用。

动物试验显示，DPP4 抑制剂并非通过降糖效应发挥肾脏保护作用[20, 28-29]。Takashima 等[30] 通过对GLP-1R 基因敲除的T1DM 小鼠模型进行研究发现，DPP4 抑制剂可能通过上调SDF-1α 水平对氧化应激进行调控，从而降低蛋白尿水平，改善肾脏病理损伤。此外，有学者发现，在GLP-1R 基因敲除的慢性肾脏病模型(5/6 肾脏切除) 小鼠中，DPP4 抑制剂在不影响模型动物血糖水平的情况下可有效发挥肾脏保护作用，明显改善小鼠肾脏病理损伤和纤维化，而DPP4 抑制剂通过调控纤维化过程和纤溶酶活性，促进组织修复[28]。该研究结果提示DPP4 抑制剂可能介导GLP-1R 通路以外的信号通路发挥肾脏保护作用。随着研究逐渐深入，DPP4 酶的其他底物也逐渐受到研究者的关注。

Dicker[9] 研究发现，DPP4 抑制剂在不影响肾脏管球平衡和血流动力学功能的前提下，通过提高SDF-1α 水平改善肾小管功能。动物试验则显示，沙格列汀(saxagliptin) 可以通过改善小鼠上皮细胞间充质转变及氧化应激，从而改善肾小球损伤和足细胞凋亡，延缓DN 模型小鼠疾病进展[31]。亦有学者研究发现，DPP4 抑制剂西他列汀通过上调SDF-1α 水平改善TIDM 小鼠的肾脏损伤，减少蛋白尿，减轻肾脏线粒体功能障碍，却不影响小鼠血糖水平[7]，提示DPP4 抑制剂可能存在GLP-1R 通路外的其他作用机制以发挥肾脏保护作用，SDF-1α 及其受体CXC 趋化因子受体4 可能是其中的重要靶点，但具体的作用机制仍然需要进一步研究明确。

4.DPP4 抑制剂的心血管保护作用

由于DPP4 酶在T 细胞核巨噬细胞中广泛表达，有关DPP4 抑制剂对心血管炎症以及免疫系统影响的研究受到关注[32]。Scirica 等[33] 研究发现，DPP4抑制剂可有效减少心血管高危患者的蛋白尿，却不加重患者的心血管风险。亦有研究显示，西他列汀可改善T2DM 患者血压，降低C 反应蛋白水平，缓解炎症反应[23]。上述研究提示DPP4 抑制剂可能对心血管有一定保护作用。但有学者围绕DPP4 抑制剂、GLP-1R 激动剂和钠- 葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2)抑制剂这3 种药物对心血管高危患者的心血管终点事件和死亡率进行meta 分析，结果显示，在3 类降糖药物中，SGLT2 抑制剂表现出最为明显的心血管保护作用，可明显降低患者心力衰竭发生风险以及心血管疾病致死风险；而DPP4 抑制剂对心力衰竭事件的预防效果不如GLP-1R 激动剂[34]。尽管DPP4抑制剂在心血管终点事件上的保护作用可能不如另两种降糖药物，但是在降低血压以及缓解炎症方面的作用仍需重视。

动物试验显示，DPP4 抑制剂虽可有效改善肾脏损伤，但对模型动物的血压控制作用并不明显[35]。而El Motteleb 等[36] 研究发现，西他列汀可有效改善模型小鼠的高血压和心血管损伤。DM 和高血压具有共同的病理特征，即炎症反应和免疫系统的激活，DPP4 抑制剂可以缓解炎症反应、免疫损伤以及改善胰岛素代谢，故推测其对心血管具有保护作用。胰岛素代谢受损会加重心脏舒张功能损伤，诱导线粒体功能障碍、炎症反应和氧化应激，导致心肌纤维化；胰岛素抵抗也会加重内皮细胞基质释放不足，引起心脏纤维化[37]。研究显示，DPP4 抑制剂可以改善心脏和冠状动脉的胰岛素代谢紊乱，并能改善相关冠状动脉粥样硬化和炎症反应[38]，改善心脏的舒张功能[39]。另外，DPP4 抑制剂与ACEI 或ARB药物联用时，可以改善胰岛素抵抗以及心血管和肾脏损伤，延缓DN 进展[40]。

5.总结与展望

综上所述，DPP4 抑制剂作为一种新型降糖药物，在控制血糖水平上作用显著，不仅可改善胰岛素抵抗，对心血管和肾脏也具有一定的保护作用，并能延缓DN 的发生、发展。DPP4 抑制剂与RAS抑制剂联用可促进胰岛细胞再生，治疗DN。但目前DPP4 抑制剂肾脏保护作用的具体机制仍未明确，心血管保护作用方面亦缺乏足够临床研究依据，亟待更多研究完善相关内容。

参考文献

详见 医药专论 2020 年 第41卷 第10期

来源：凡默谷